Eixo ácido biliar com a microbiota intestinal na Doença Inflamatória Intestinal

A doença inflamatória intestinal (DII) é um grupo de condições inflamatórias gastrointestinais crônicas e recorrentes, cujos subtipos dominantes são a colite ulcerativa (CU) e a doença de Crohn (DC). A DII tem despertado grande atenção por sua crescente incidência e prevalência em todo o mundo. Como uma doença multifatorial, a etiologia e a patogênese precisas da DII são complexas e permanecem não estabelecidas. Suscetibilidade genética, fatores ambientais (por exemplo, dieta, tabagismo e antibióticos), disbiose intestinal e resposta imune do hospedeiro estão intimamente associados à patogênese da DII. Mudanças nos fatores ambientais e na microbiota intestinal provavelmente são responsáveis ​​pela disseminação da DII globalmente.

Trilhões de micro-organismos que habitam o intestino humano estão envolvidos em vários metabolismos biológicos e processos imunológicos no hospedeiro. A microbiota intestinal tem papéis essenciais na manutenção da homeostase intestinal e a alteração da comunidade microbiana surge como um fator chave para a ocorrência e progressão da DII. As funções regulatórias da microbiota intestinal baseiam-se principalmente nos abundantes metabólitos microbianos de substratos dietéticos, como ácidos biliares e ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs). Os ácidos biliares são os produtos metabólicos dos substratos dietéticos; eles desempenham um papel vital no metabolismo e na regulação imunológica. Os ácidos biliares primários são sintetizados a partir do colesterol no fígado e depois transportados para o intestino, onde são convertidos em ácidos biliares secundários por algumas espécies bacterianas específicas (por exemplo, Clostridium e Eubacterium). Os ácidos biliares podem se ligar aos receptores ativados pelos ácidos biliares e exercer efeitos regulatórios. O metabolismo anormal dos ácidos biliares foi relatado em pacientes com DII e as interações entre os ácidos biliares e a microbiota intestinal foram enfatizadas na patogênese da DII.

Os ácidos biliares e a microbiota intestinal têm efeitos bidirecionais uns sobre os outros. A microbiota intestinal está envolvida na síntese e transformação dos ácidos biliares, que podem afetar a composição microbiana. A desregulação dos ácidos biliares ou dos receptores ativados pelos ácidos biliares coopera com a disbiose intestinal para causar inflamação intestinal.

Vários fatores de risco (por exemplo, genética, dietas ocidentais e antibióticos) podem causar disbiose intestinal e alterações dos ácidos biliares e estão associados à patogênese da DII. Na vigência da DII, a diversidade microbiana é reduzida notavelmente, com um nível diminuído de Firmicutes e um nível aumentado de Proteobacteria. As bactérias benéficas são reduzidas, enquanto os patógenos aumentam. Mais importante ainda, a abundância de bactérias como Ruminococcaceae, Lachnospiraceae e Eubacteriumdeclina. Os ácidos biliares secundários (como DCA, ácido desoxicólico; LCA, ácido litocólico e tauro-LCA) são diminuídos, enquanto os ácidos biliares primários e conjugados (como CA, ácido cólico; CDCA, ácido quenodesoxicólico; e G / TCA, ácido taurocólico) são elevados por causa da transformação prejudicada induzida por disbiose intestinal. Por sua vez, o perfil de ácidos biliares alterados influencia a composição microbiana. Além disso, a ausência ou inativação de receptores ativados pelos ácidos biliares altera a barreira intestinal e permite a translocação bacteriana. A microbiota intestinal alterada e o perfil de ácidos biliares, especialmente os ácidos biliares secundários reduzidos, podem influenciar a imunidade intestinal, incluindo a quebra do equilíbrio entre as células Th17 e Treg e aumentar a diferenciação ILC3 e ILC1. Além disso, a inativação ou ausência de alguns receptores de macrófagos e células dendríticas aumenta a produção de citocinas pró-inflamatórias.

A dieta pode alterar rápida e notavelmente o microbioma intestinal humano e o pool de ácidos biliares. A alteração induzida pela dieta específica nos ácidos biliares e na microbiota pode ativar as células do sistema imunológico e aumentar a permeabilidade intestinal, levando à ocorrência de inflamação intestinal. Assim, é razoável melhorar a DII ajustando a dieta, resultando na modificação do eixo ácido biliar da microbiota intestinal. A nutrição enteral exclusiva (NEE) é uma terapia nutricional amplamente estudada e estabelecida, aplicada principalmente para induzir a remissão da DC pediátrica. A NEE pode exercer efeitos anti-inflamatórios por meio da modulação da microbiota, metabolismo dos ácidos biliares e atividades imunológicas. Alguns estudos apontam que a NEE exibiu efeitos sobre a composição e função da microbiota durante o tratamento de DC pediátrica. Além disso, a NEE restaurou parcialmente a composição anormal dos ácidos biliares em pacientes com DC e causou o aumento do ácido litocólico com redução dos ácidos biliares primários e conjugados. Curiosamente, pacientes com diferentes perfis de ácidos biliares e comunidades microbianas têm respostas distintas a NEE.

Os autores concluem que o acúmulo de evidências recentemente mostra que a ligação entre os ácidos biliares e a microbiota intestinal e seus papéis na DII chamam muita atenção. No entanto, as intrincadas interações entre os dois na DII precisam de mais estudos. A microbiota intestinal está envolvida no metabolismo dos ácidos biliares e afeta a composição dos ácidos biliares. Inversamente, o pool alterado de ácidos biliares pode alterar ainda mais a homeostase microbiana. Assim, a disbiose intestinal, o perfil anormal de ácidos biliares e os receptores ativados por ácidos biliares contribuem sinergicamente para o desenvolvimento da DII.

Yang M, et al. Bile Acid–Gut Microbiota Axis in Inflammatory Bowel Disease: From Bench to Bedside. Nutrients. 2021, 13, 3143. https://doi.org/10.3390/nu13093143